环状mRNA编码PROTAC（RiboPROTAC）作为细胞内治疗靶标降解的新平台

原文章链接：Circular mRNA encoded PROTAC (RiboPROTAC) as a new platform for the degradation of intracellular therapeutic targets

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作为一种正在崛起的新兴技术，PROTAC技术利用泛素-蛋白酶体系统人为地将胞内靶蛋白降解，具有降解很多所谓的“不可成药”靶点的巨大潜力，但是其仍然面临很多挑战，如筛选与目的蛋白结合分子难度高、只有少量的E3连接酶适合用于PROTAC分子开发等。基于蛋白的bioPROTAC特异性高，但是其细胞膜渗透性差，使得其应用范围受到极大限制。因此，我们开发了一种全新的靶蛋白降解平台，利用环状mRNA（cmRNA）编码bioPROTAC分子降解靶蛋白，并将其命名为RiboPROTAC。通过这种技术，模式蛋白GFP和细胞内源性蛋白PCNA被成功地降解。PCNA蛋白被大量降解后，肿瘤细胞的功能如细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期随之受到了影响。而且，我们第一次发现了PCNA降解后引起了一定程度的细胞免疫原性死亡，其免疫原性在体内实验得到了验证。cmRNA编码PCNA降解剂在体内也展现出显著的抗肿瘤药效，这是第一个RiboPROTAC作为mRNA治疗药物的概念验证。 我们认为，RiboPROTAC将成为靶向不可成药靶点的一种新的强有力的技术。

PROTAC

(Proteolysis Targeting Chimeras,蛋白降解靶向嵌合体)

经过20年的不断完善和发展,目前成为新药研发领域最火热的技术之一。传统小分子和抗体等是通过“occupancy-driven”作用机制发挥抑制靶蛋白的功能, 该作用模式需要精准靶向靶蛋白的活性位点和较高的药物浓度。而PROTAC是通过“event-driven”直接将靶蛋白降解, 无需靶向活性位点,因此大大提高了靶点的选择范围, 使得很多“臭名昭著”的不可成药靶点重新获得新一轮研发热潮。

传统的基于化合物的PROTAC的研发仍然面临一些挑战,如与靶蛋白结合的分子筛选复杂、可供选择的E3 ligase配体较少、分子量大从而影响其细胞渗透性等。而基于蛋白质的bioPRTAC 拥有与靶蛋白的结合特异性高、可以任意选择需要的E3 ligase等特点, 但是它的递送难题极大影响了它在药物研发里的应用。

     苏州科锐迈德生物医药科技有限公司基于环状mRNA平台开发了RiboPROTAC技术, 原理是利用环状mRNA编码蛋白降解靶向嵌合体,从而降解靶蛋白。与小分子PROTAC相比, RiboPROTAC具有研发速度快、与靶蛋白结合特异性高、自主表达E3 ligase可以不受宿主细胞E3 ligase 丰度及突变的影响; 与基于蛋白的bioPROTAC相比,RiboPROTAC具有可以实现全身或局部的递送、胞内存留时间更长、制备工艺更简单等优势。相信基于RiboPROTAC平台,更多不可成药靶点将变得druggable。相关文章近日发表在bioRvix上。

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关于科锐迈德CureMed

苏州科锐迈德（CureMed）是一家生物制药公司，专注于新一代环状mRNA核酸药物研发。公司已经申请30余项mRNA领域核心平台技术发明专利，多项PCT国际专利，2项软件著作权。目前已建立了环状mRNA技术平台，自主研发的新成环框架cleanPIE系统，无需引入外源序列，更低的免疫原性，更高的成环和表达效率。开发了自主知识产权LNP递送系统，核心专利已获得授权，实现了LNP核酸药物的量产。CureMed旨在打造综合性的环状mRNA核酸制药平台，积极布局感染性疾病、肿瘤免疫、蛋白替代、基因治疗、细胞疗法等产品管线，以满足临床巨大的治疗需要。