缺血性心脏病(IHD)是世界范围内主要的死亡原因,据世界卫生组织报告,全世界每年有死于IHD的人数占总人口的16%(The top 10 causes of death (who.int))。心肌梗死(Myocardial infarction, MI)是IHD的主要表现之一,可在短时间内诱发心肌坏死或凋亡,导致心衰,且预后不良。它被列为IHD的主要死亡原因。尽管目前,临床血运重建和药物治疗等方法已应用于改善MI患者缺血心肌区域内的冠状动脉灌注,但仍有相当一部分患者不适合经皮或外科手术的血运重建。近年来,治疗性血管新生被提出作为治疗MI的新策略,血管生成是心脏的核心修复方式,促进梗死部位的血管修复对MI治疗具有重要的理论和临床应用价值。
血管内皮生长因子A(VEGF-A)因其在促血管生成、干细胞募集、归巢、降低凋亡、增加血管扩张和自主反应的调节等方面的突出作用,在MI治疗中表现优异,已有研究包括直接给药VEGF-A (蛋白质疗法),促进VEGF-A基因在体内的表达(基因治疗),输送干细胞(细胞治疗)或外泌体(无细胞治疗)等多种治疗形式,VEGF- A在心血管医学中的潜在有益作用受到广泛关注,但由于不理想的药代动力学、蛋白质的局部浓度低,较差的基因转移效率,不适当的剂量等多因素影响,临床疗效不尽如人意。为了规避与重组蛋白和基因治疗相关的问题,mRNA以其组织特异性强、安全、快速、表达持续时间长等优势被提出,从高度纯化的、非免疫原性的、优化的临床生产的mRNA转录产生的VEGF-A蛋白表达可解决现有的弊端,充分发挥VEGF-A功能。
与传统线性mRNA相比,环状mRNA具有制备过程更简单,表达时间更长,较低的免疫原性等先天优势。科锐迈德具有自主知识产权的新型环状mRNA-cmRNA,并在多个动物模型上面验证了其长时间高表达、并且免疫原性更低等优势。科锐迈德前期研究明确了mRNA在MI动物的梗死区域和边缘区域均能较高水平的正常表达,mRNA通过一次给药,可在第14天观察到心脏EF、FS指标的显著改善,同时可显著减少梗死区域的面积。
目前AstraZeneca布局的AZD8601 项目,采用线性修饰mRNA表达VEGF-A ,通过治疗性血管生成可改善冠状动脉疾病患者手术血管重建术的预后Ⅱ期临床已经完成,尽管其结果还未公开,但临床前研究和Ⅰ期临床结果均传递出了积极信号。
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